Von molekularen Interaktionsnetzwerken zur personalisierten Arzneimitteltherapie

Stelzl, Ulrich, Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr.rer.nat.   

Zusammenfassung der Forschung

Die Gruppe konzentriert sich auf die Analyse von molekularen Interaktionsnetzwerken mit dem Ziel, die Dynamik molekularer Netzwerke zu verstehen, die zellulären Prozessen im Zusammenhang mit menschlichen Krankheiten zugrunde liegen. Experimentelle Techniken der funktionellen Genomik, z. B. das HTP-Y2H-Screening, werden in Kombination mit biochemischen, zellbiologischen und computergestützten Methoden angewandt.

Aktuelle DNA-Sequenzierungsverfahren und auf Massenspektrometrie basierende Proteomik-Technologien ermöglichen die gleichzeitige Messung von Gen-/Proteinvarianten für eine Reihe von Zelltypen, Zuständen oder Krankheitszuständen. Insbesondere die Entdeckung neuer somatischer Mutationen in Gesundheit und Krankheit hat unsere Fähigkeit, ihre funktionelle Rolle zu bewerten, bei weitem übertroffen. Da die meisten Variationen allein nicht kausal für den beobachteten Phänotyp sind, stellt sich die Frage, wie man die große Zahl molekularer Variationen systematisch analysieren und die Bedeutung kombinierter Veränderungen für die Zellfunktion, die Krankheitsentwicklung und die Wirkung von Medikamenten bewerten kann. In unserer Arbeit konzentrieren wir uns auf die systematische Analyse der funktionellen Auswirkungen von genetischen Variationen und posttranslationalen Proteinmodifikationen auf die Protein-Protein-Interaktion, die als universelle Proteinfunktion den zellulären Phänotypen zugrunde liegt. Mit Hilfe von Deep-Scanning-Mutagenese-Ansätzen schließen wir die Wissenslücke zwischen nukleotidaufgelöster Genomik und proteinaufgelöster Proteomik.

Die Netzwerkbiologie bietet ein umfassenderes Verständnis der biologischen Prozesse. Fortschritte in der Systembiologie deuten darauf hin, dass komplexe Krankheiten durch Eingriffe an einzelnen Wirkstoffzielen und mit einzelnen Wirkstoffen möglicherweise nicht wirksam behandelt werden können. Die Netzwerkbiologie wird unser Verständnis der Arzneimittelwirkung verbessern und einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung einer individualisierten Medizin leisten.

Empfohlene Lektüre zu Interaktionsnetzwerken / Netzwerkbiologie / Netzwerkpharmakologie:

Systematic interaction studies in human disease research, a technology feature free at Nature magazine: Protein maps chart the causes of disease by Marissa Fessenden (Bozeman|Montana)

A new discipline: network science !? An insight commentary at Nature Physics suggests ...  The network takeover by Albert-László Barabási (Boston|Massachusetts)

News

Wir sind Teil von MOBILES

News auf uni.on

Announcements of the Institute of Pharmaceutical Sciences

Publikationen

Aktuelle Forschungsunterlagen auf
PMC Europe, NCBI biography, pubmed, google scholar, scopus or WoS

Ausgewählte neue Publikationen

Kohlmayr JM, Grabner GF, Nusser A, Höll A, Manojlović V, Halwachs B, Masser S, Jany-Luig E, Engelke E, Zimmermann R, Stelzl U (2024);
Mutational scanning pinpoints distinct binding sites of key ATGL regulators in lipolysis;
Nat Commun 15, 2516; doi: 10.1038/s41467-024-46937-x [OA]

Moesslacher CS, Auernig E, Woodsmith J, Feichtner A, Jany-Luig E, Jehle S, Worseck JM, Heine CL, Stefan E, Stelzl U (2023);
Missense variant interaction scanning reveals a critical role of the FERM domain for tumor suppressor protein NF2 conformation and function;
Life Sci Alliance 6: 202302043; doi: 10.26508/lsa.202302043 [OA]

Smolnig M, Fasching S, Stelzl U (2023);
De Novo Linear Phosphorylation Site Motifs for BCR-ABL Kinase Revealed by Phospho-Proteomics in Yeast;
J Proteome Res 22: 1790–1799; doi: 10.1021/acs.jproteome.2c00795 [OA]

Jehle S, Kunowska N, Benlasfer N, Woodsmith J, Weber G, Wahl MC, Stelzl U (2022);
A human kinase yeast array for the identification of kinases modulating phosphorylation-dependent protein-protein interactions;
Mol Syst Biol 18: e10820 ; doi: 10.15252/msb.202110820
article link at EMBO press

Kunowska N, Stelzl U (2022);
Decoding the cellular effects of genetic variation through interaction proteomics;
Curr Opin Chem Biol 66: 102100 ; doi: 10.1016/j.cbpa.2021.102100
article link at Sciencedirect

Link zur Website der Arbeitsgruppe
Ass.-Prof. Dipl.-Ing. Dr.techn. Jürgen Hartler

ao. Univ.-Prof. Dr. Mag. Andreas J. Kungl

Forschungszusammenfassung

In unserem Labor beschäftigen wir uns hauptsächlich mit den strukturellen und funktionellen Prinzipien von Protein-Ligand Interaktionen, welche zur Entdeckung und Entwicklung von neuartigen Medikamenten verwendet werden. Wir fokussieren unsere Arbeiten auf therapeutisch relevante Liganden, sogenannte  Glykosaminoglykane (GAGs), welche eine Gruppe von linearen, hochgeladenen Polysacchariden repräsentieren, die in vielen (patho-)physiologischen Prozessen wie Entzündungen, Krebs, Infektionen, etc. involviert sind. GAGs sind Teil der extrazellulären Matrix, welche als Schnittstelle für Interaktionen von Geweben mit anderen Zellen wie z.B. Immunzellen, Tumorzellen und Mikroorganismen fungiert. Diese Interaktionen werden üblicherweise durch Zytokine und Wachstumsfaktoren vermittelt. Dies sind kleine Signalproteine, die als Vorlage für unsere Protein-Engineering Protokolle dienen, welche darauf ausgelegt sind, neuartige Biopharmazeutika zur Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen – wie z.B. COPD, Ösophagitis, Lupus-Nephritis und zystischer Fibrose – aber auch Krebs und viralen Infektionen wie SARS-CoV-2, zu entwickeln. Um unsere langfristigen Ziele zu erreichen arbeiten wir mit einigen anderen akademischen Institutionen und pharmazeutischen/ Biotech-Firmen in unterschiedlichen Bereichen zusammen (siehe die Liste unserer Kooperationspartner). Zusätzlich versuchen wir unsere Forschungsarbeit mittels eigener Spin-out Firmen (wie der ProtAffin Biotechnologie AG und der Antagonis Biotherapeutics GmbH) selbst in neue Therapien umzuwandeln.

Antagonis ist ein privates Biotech-Unternehmen mit Hauptsitz in Graz/Österreich, das Protein-basierte Glykosaminoglykan-Antagonisten entwickelt. Glykosaminoglykane (GAGs) sind an einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt wie z.B. Entzündungen, Fibrinogenese, Wundheilung, Immun-Onkologie & Metastasenbildung, Blutgerinnung, Myokard-Infarkt & Restenose, Multiple Sklerose & Neurodegeneration. Diese hochgeladenen und linearen Polysaccharide repräsentieren eine neuartige Gruppe von therapeutischen Angriffszielen, die aufgrund ihrer problematischen Präparation nicht als Antigene für die Entwicklungkonventioneller Biologics wie monoklonale Antikörper dienen können. Antagonis verwendet daher die Erkennungsstellen von natürlich GAG-bindenden Proteinen – wie jene von Chemokinen – und entwickelt sie in Richtung erhöhter GAG-Bindungsaffinität bei gleichbleibend selektiver Liganden-Erkennung. Für die Kandidatenauswahl-/optimierung wurde eine einzigartige Sammlung an menschlichen GAG Oligosacchariden generiert, welche zur Untersuchung und Optimierung unserer GAGbodies verwendet wird. Zielgenauigkeit und potentielle Zielverfehlungseffekte werden mit der firmeneigenen ELICO Technologie getestet. Zudem wurde eine umfangreiche Menge von GAG-bindenden Proteinen in unserer Glyaffibase gesammelt, welche als Grundlage für unsere gezieltes GAGbody Engineering dienen. Für die GAGbody Technologie wurde kürzlich in Europa und den Vereinigten Staaten ein Patent erteilt.
 

Biopharmazeutika / Biologics

Arzneistoffentwicklung
Ao.Univ.-Prof. Mag.pharm. Dr.rer.nat. Robert Weis

Naturstoffsynthese
Ass.-Prof. Mag.pharm. Dr.rer.nat. Armin Presser

Wirkstoffentwicklung und Genderpharmazie
Ao.Univ.-Prof. Mag.pharm. Dr.rer.nat. Edith Gößnitzer

Wirkstoffsynthese
Ass.-Prof. Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. Antje Hüfner

Biologische Aspekte von natürlichen und synthetischen Produkten gegen zellulären Stress und Gewebestörungen

Univ.-Prof. Dr.rer.nat. Valery Bochkov

Ass.-Prof. Dipl.-Ing. Dr.techn. Olga Oskolkova

Mag.pharm. Dr.rer.nat. Bernd Gesslbauer

Priv.-Doz. Dr.rer.nat. Hanna Engelke

Schwerpunkte der Forschungsarbeiten:

• Entwicklung von zellulären Modellen für Screening von Naturstoffen sowie von synthetischen Substanzen, die entzündungshemmende und zellschützende Wirkungen haben
• Untersuchung von zellulären Schutzmechanismen, die durch stressinduzierende Substanzen ausgelöst werden
• Suche nach neuen Targets, um der durch oxidierte Phospholipide verursachten Zell- sowie Gewebeschädigung vorzubeugen

Kooperationspartner:

• Prof. Dr. Therese Resink, Universität Basel
• Prof. Dr. Konstantin Birukov, Universität Chicago

Link zur Website von Assoz. Prof. Dr.rer.nat. Hanna Engelke