Gruppenleitung
Mag. Dr.rer.nat. Burkhard Kloesch
Entwicklung neuartiger H2S freisetzender nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs) zur Behandlung von Osteoarthritis und Osteoporose
Osteoarthritis
Osteoarthritis (OA) ist eine der häufigsten degenerativen Gelenkerkrankungen, die sehr häufig ältere Menschen betrifft und bei der entzündliche Prozesse an der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit beteiligt sind. Bis heute ist keine Heilung möglich. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) wie Diclofenac und Ibuprofen, die beide die Synthese von Prostaglandinen durch Hemmung der Cyclooxygenase (COX)-1 und COX-2 hemmen, gehören zu den wenigen heute verfügbaren medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten. Hochwirksame Medikamente fehlen jedoch noch immer.
Es ist bekannt, dass Schwefelwasserstoff (H2S) ein starkes Antioxidans ist und entzündungshemmende Wirkungen zeigt, wie von unserer Gruppe mehrfach veröffentlicht wurde. In diesem Projekt wollen wir so genannte „Hybridmoleküle“ entwerfen und synthetisieren, die aus einem handelsüblichen NSAID (Naproxen oder Ibuprofen usw.) und einer von E. Galardon (Universität Paris Descartes) entwickelten H2S-freisetzenden Domäne (P*) bestehen. Diese Moleküle werden als „Pen-Naprox“ und „Pen-Ibu“ bezeichnet. Da diese Hybridmoleküle in der Lage sind, H2S freizusetzen, erwarten wir, dass diese Verbindungen ein größeres entzündungshemmendes und antioxidatives Potenzial haben als die Ausgangsstoffe Naproxen bzw. Ibuprofen.
Osteoporose
Sowohl die Knochenbildung durch Osteoblasten als auch die Knochenresorption durch Osteoklasten bilden die Homöostase des Knochenaufbaus. Ein Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung und -resorption führt jedoch zu einer Störung der Knochenhomöostase und damit zu verschiedenen Krankheiten.
Experimente mit Monozyten/Makrophagen aus dem Knochenmark von Mäusen (Medizinische Universität Wien, Gruppe von G. Steiner) haben gezeigt, dass P* die RANKL-induzierte Osteoklastendifferenzierung dosisabhängig signifikant hemmt. Darüber hinaus zeigen die Daten, dass in einem K/BxN-Serumtransfer-Arthritis-Modell die Anzahl der Osteoklasten, der Knorpelverlust sowie die Entzündungsfläche durch den klassischen H2S-Donor Natriumhydrogensulfid (NaHS) signifikant reduziert wurden (S Bauer/D Sieghart).
Derzeit werden die Auswirkungen von Pen-Naprox und Pen-Ibu sowie eines H2S-freisetzenden Bisphosphonats auf die Osteoklastendifferenzierung in vitro und in vivo in Zusammenarbeit mit der Gruppe von NA Lopez (Medizinische Universität Graz), T Pap (Universität Münster, Deutschland) und J Grillari (LBI für Traumatologie, Wien) untersucht.